一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审核学术研究所的 van Zeijl 现阶段对皮肤癌的（一新）常规用药展开了的系统综述，文章撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死去于皮肤癌，其发染病领军仍急遽持续增长，现在 IIa-c 期和 III 期染病征的 5 年生存环境领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期染病征的 1 年生存环境领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期染病征，手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，意味著采用手术都很难进一步提颇高生存环境领军，必须倚靠常规用药手段。

的系统靶向用药和抗病毒疗法已被确认有效，学术人类学家检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除皮肤癌的具体 II/III 期复发，以风险评估（一新）常规用药对颇长期性皮肤癌的。

常规用药

常规用药的复发主要集里在重新分配腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境领军 ≤ 50% 的 III 期术后的染病征，之外复发针对颇长期性 II 期染病征或 IV 期染病征。用药方式以外复发、抗病毒用药、趋化等位基因、接种、抑止 CTLA-4 染病原体、抑止 PD-1 染病原体、BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂（参见平面图 1）。

平面图 1 皮肤癌的系统用药的发展

1． 复发

尽管自由基领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性皮肤癌的标准用药方案，里位生存环境为 5.6～11 月末。由于既往学术研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 抗病毒用药

抗病毒疗法是通过激活染病征抗病毒的系统、减慢抗病毒其所答来对抑止癌症，其所用于前途不错。由于皮肤癌是抗病毒原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究最常， 1995 年趋化等位基因 a（IFNa）被批复用做常规用药，2011 年开始抗病毒检查点酶抑制作用剂逐渐兴起，这些抗病毒疗法有更颇高的自由基领军、很短的不育生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 趋化等位基因

IFNa 用药后半期皮肤癌的效果并未赢取确认，FDA 批复 IFNa 用做常规用药是基于 1995 英美两国东部协作组的一项结果表明 试验性（RCT），该试验性表明颇高副发挥作用 IFNa 必须很短无入院生存环境（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相较较少（n = 280）且学术研究表明制剂致癌性很强。此后的 RCTs 和其他学术研究都未能确认 IFNa 能很短远期无重新分配生存环境（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个缘故就是其相当严重的致癌性发挥作用相当严重减低了染病征的生存环境低质量。未来学术研究其所致力于识别受益于 IFN 用药的亚组成年人，以避免无预见成年人拒绝接受不必要的用药。现在见到染剂（IFN-a-2b）似乎能很短 IIb/III-N1 期和溃疡标准型染病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已启动的颇长期性皮肤癌常规用药的 III 期复发

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b依此推论性学术研究终点站OS, RFS, QoL, 致癌性平衡状态R启动时长20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

依此1年颇高副发挥作用私营化IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

C

启动时长

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

依此

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

F

启动时长

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

依此

1 年颇高副发挥作用私营化 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

平衡状态

R

启动时长

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

依此

阿司匹林

终点站

OS, RFS

平衡状态

R

启动时长

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和阿司匹林冗余纳武肌肉注射

依此

1 年纳武肌肉注射和阿司匹林冗余伊匹肌肉注射

终点站

OS, RFS

平衡状态

C

启动时长

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

依此

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

平衡状态

C

启动时长

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

妥善处理

1 年多达迪罗尼或曲美替尼

依此

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 安全性

平衡状态

C

启动时长

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-启动，PEG-染剂化，IFN-趋化等位基因，

OS-总生存环境，RFS-无入院生存环境，QoL-生存环境用药

2) 接种

皮肤癌接种可正向经常性的抗病毒自由基以阻止重新分配。皮肤癌蛋白表多达多种不同的具体特异性，最期望的接种是能包含所有具体特异性供特异性递呈蛋白（APC）识别并正向确实的抗病毒其所答。晚期特异性异质性和正向的抗病毒抑制作用相较很强，此时接种似乎更多地发挥发挥作用。

利用自体蛋白产生的接种是典标准型的个体化用药，但制备这些接种耗时很长，这给同种则有接种的其所用于留下了自由空间。既往复发表明现在的同种则有接种的欠佳，有些甚至似乎有益，而自体接种前途不错，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状蛋白（DC）用药 III/IV 期术后染病征，6.4 年里位随访期过后有 1/3 染病征不育生存环境且高达 50% 的染病征存活。

3) 抑止 CTLA-4 染病原体

蛋白致癌性 T 蛋白具体特异性 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体酶抑制作用剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 蛋白特性，进而压制染病征自身的抗病毒自由基。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 发挥作用，作出贡献 T 蛋白再生和增殖。诊疗护理人员需要警惕伊匹肌肉注射的制剂，最类似于的不好自由基以外咳嗽、胆管癌、人体内副自由基（如小脑机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度失眠。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有表明伊匹肌肉注射显著提颇高 III-IV 期染病征里位 OS，28.5% 的染病征疾染病赢取了控制。因此欧洲食品管理机构（EMA）于 2011 年批复伊匹肌肉注射用做 III 和 IV 期不宜切除皮肤癌染病征的用药。现在有数项复发仍在展开，以学术研究不同副发挥作用伊匹肌肉注射针对不同分阶段染病征的。

4) 抑止 PD-1 染病原体

举例来说死去亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制作用受体。长时间组织里 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后必须抑制作用过多的抗病毒其所答，依靠抗病毒耐受。皮肤癌蛋白表多达 PD-L1 必须抑制作用 T 蛋白再生和增殖，抑止 PD-1 染病原体必须阻断这一发挥作用。

相比伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 染病原体的制剂较不及发生但致癌性相当，主要的制剂以外咳嗽、胆管癌、结核病甚至肝衰竭、内分泌疾染病、肾炎、心肌与日俱增以及红疹、瘙痒症等皮肤致癌性自由基。

2015 年 EMA 批复抑止 PD-1 染病原体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用做用药不宜切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批复合组其所用于纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射用药后半期皮肤癌。学术研究确认纳武肌肉注射显著提颇高 BRAF 野生标准型染病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体复发相对抑止 PD-1 染病原体与抑止 CTLA-4 染病原体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 染病原体用做可切除后半期皮肤癌染病征的，现在试验性仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂

达 50% 的皮肤癌染病征存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。激活的丝氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原再生肽激酶（MAPK）通路在蛋白增殖里发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

学术研究表明 BRAF 酶抑制作用剂威罗菲尼和多达迪罗尼必须其会 III-IV 期 BRAF 等位基因的染病征产生强烈的其所答，但 6～8 月末后染病征会显现染病致癌性和疾染病进展，这种染病致癌性之外是由于 BRAF 再激活或 MEK 等位基因（参见平面图 2）。

合组其所用于 BRAF 酶抑制作用剂和 MEK 酶抑制作用剂必须很短 PFS 和 OS，增加自由基领军。类似于的制剂副自由基以外溃疡、失眠、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 酶抑制作用剂还能其会肤负面影响，如红疹、铽、过多角化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 酶抑制作用剂发生染病致癌性的方法

一新常规用药

一新常规用药不仅能改善实体的预后，还能提颇高手术切除领军和全局控制领军，其必须通过监测自由基和术后染病因展开风险评估，对一新常规用药不其所答的染病征可以改回更合适的妥善处理。颇长期性皮肤癌的一新常规用药还处在晚期阶段，以抗病毒用药为主，以外趋化等位基因、抑止 CTLA-4 染病原体、抑止 PD-1 染病原体、BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂、T-VEC，具体复发仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤染病毒，2016 年被批复用做用药后半期皮肤癌。T-VEC 必须在蛋白里复制并焦虑这些蛋白产生肝蛋白-巨噬蛋白邻接焦虑等位基因（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）常规用药在后半期皮肤癌的不错引起了最常的追捧，大家都在翘首期待 III 期复发的解析结果，鉴于以前试验性推论到的不好事件直接影响染病征生活低质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境低质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧